Ruud van Nistelrooy 1993-ban kezdte profi pályafutását a holland másodosztályú FC Den Boschnál. Első PSV-nél töltött éve alatt 31 találkozzón 34 gólt szerzett, ami még mindig rekord nagyságú hollandiában. Miután a Manchester United szerződtette, egyik első edzésén térdsérülést szenvedett 2000 nyarán. Ezután Nistelrooy öt évre írt alá az angol klassziscsapattal.